Исследователи проанализировали почти 150 тысяч комбинаций отключений генов в культуре клеток человека. Так они выявили около 5 тысяч пар генов, инактивация которых нарушает способность клеток восстанавливать ДНК. Эти открытия дают новые возможности для разработки методов терапии рака, поскольку позволяют определить уязвимости в клетках опухолей. Работа опубликована в журнале Nature.
Повреждения ДНК могут возникать из-за внешних факторов, таких как радиация или химические вещества, и даже при обычной жизни клеток. Восстановление ДНК (репарация) необходимо, чтобы предотвратить появление мутаций и развитие рака, который возникает, когда клетки начинают делиться неправильно из-за накопления ошибок в генетическом материале. В клетках существуют разные системы контроля и исправления ошибок в ДНК. Например, отдельная система удаляет ошибки при неправильном соединении нуклеотидов в ДНК.
Ученые исследовали взаимодействия генов, связанных с механизмами репарации ДНК. Они стремились понять, как клетки сохраняют целостность генома, а также найти новые возможности для терапии рака.
Исследователи модифицировали человеческие клетки в культуре, отключая одновременно разные пары генов, отвечающих за репарацию ДНК. Это позволило систематически изучить почти 150 тысяч различных комбинаций отключений.
Ученые стремились выявить пары генов, отключение которых приводит к накоплению повреждений в ДНК до уровня, на котором клетки начинают умирать. Они обнаружили около 5 тысяч таких пар генов. В ходе работы команда исследователей открыла ряд ранее неизвестных связей между распространенными раковыми мутациями и возможными мишенями для терапии. Они подробно описали механизмы взаимодействия двух пар генов: WDR48 и USP1, а также SMARCAL1 и FANCM. Эти пары генов играют решающую роль в исправлении ошибок в геноме и поддержании его целостности. Например, WDR48 и USP1 работают вместе, чтобы предотвратить деградацию белка PCNA, необходимого для синтеза и репарации ДНК. В то же время SMARCAL1 и FANCM напрямую разматывают крестообразные формы ДНК, богатые аденином и тимином. Это препятствует катастрофическим разрывам хромосом, вызванные комплексом ERCC1–ERCC4.
«Эти недавно обнаруженные потенциальные уязвимости в раковых клетках теперь нуждаются в проверке. Мы показали тропинки через темный лес», — рассказал Джейкоб Корн из Швейцарской высшей технической школы Цюриха.
Результаты исследования особенно важны для терапии рака, так как многие из более чем 500 генов репарации уже отключены в некоторых раковых клетках из-за мутаций. Исследователи смогли дополнительно определить гены, которые необходимо отключить для предотвращения роста опухолей.
Он и его команда создали новую веб-платформу, где их результаты находятся в открытом доступе. «Мы надеемся, что другие исследователи извлекут выгоду из этой работы и будут активно использовать платформу», — добавил Джейкоб Корн.
